胃或胃食管交界处腺癌的潜在一线治疗方法

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中山大学徐瑞华团队在Nature Medicine在线发表题为“Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial”的研究论文，该研究报道了佐妥昔单抗(一种靶向CLDN18.2的单克隆抗体)联合卡培他滨和奥沙利铂(CAPOX)作为CLDN18.2阳性、HER2阴性、局部晚期不可切除或mG/GEJ腺癌的一线治疗。

患者(n = 507)以1:1的比例随机分配到佐妥昔单抗+ CAPOX或安慰剂+ CAPOX。GLOW达到了无进展生存期的主要终点(中位数为8.21个月，佐妥昔单抗组为6.80个月，安慰剂组为6.80个月；风险比(HR) = 0.687;95%置信区间(CI)， 0.544-0.866;P = 0.0007)和关键次要终点总生存期(中位数，14.39个月对12.16个月;HR= 0.771;95% CI, 0.615-0.965；P= 0.0118)。治疗后出现的≥3级不良事件与佐妥昔单抗(72.8%)和安慰剂(69.9%)相似。总之，该研究发现佐妥昔单抗+ CAPOX是CLDN18.2阳性、HER2阴性、局部晚期不可切除或mG/GEJ腺癌患者的潜在一线治疗方法。

胃腺癌是世界上第五大最常诊断的癌症，在过去的几十年里，胃食管交界处腺癌的发病率显著增加。由于早期疾病的患者通常无症状，胃或胃食管交界处(G/GEJ)腺癌通常在晚期或转移期被诊断。这些癌症有一些最高的未满足的医疗需求。对于HER2阴性、局部晚期不可切除或转移性G/GEJ（mG/GEJ）腺癌患者，标准一线治疗是铂氟嘧啶化疗；亚叶酸加 5-氟尿嘧啶和奥沙利铂 （FOLFOX） 和卡培他滨加奥沙利铂（CAPOX）都是公认的标准化疗方案，但在亚洲，口服方案更方便且更受欢迎。接受标准奥沙利铂双重方案的患者存活时间约为1年。

靶向治疗或免疫治疗联合化疗可提高部分转移性疾病患者的总生存期(OS) 。曲妥珠单抗被批准用于约15%的HER2阳性疾病患者。nivolumab靶向程序性死亡-1 (PD-1)已在50多个国家被批准为一线治疗;疗效主要局限于程序性死亡-配体1 (PD-L1)联合阳性评分(CPS)≥5的患者，大约20-60%的患者发生。在一些国家，靶向血管内皮生长因子受体2的雷莫芦单抗被批准单独或与紫杉醇联合作为二线治疗。开发额外的靶向疗法来治疗HER2阴性、局部晚期不可切除或mG/GEJ腺癌患者的需求仍未得到满足。

CLDN18.2是一种紧密连接蛋白，仅在正常胃粘膜细胞中表达，并保留在大多数G/GEJ腺癌中。在正常胃粘膜中，CLDN18.2通常埋在紧密连接中。在恶性转化过程中，胃粘膜细胞极性的丧失可能导致CLDN18.2变得更加暴露，从而使治疗性抗体更容易接近。佐妥昔单抗是一种针对CLDN18.2CLDN18.2的免疫球蛋白G1单克隆抗体，可在CLDN18.2阳性的G/GEJ腺癌细胞中介导抗体依赖性细胞毒性和补体依赖性细胞毒性。2b期FAST研究表明，与单独化疗相比，佐妥昔单抗联合化疗延长了无进展生存期(PFS)和OS；在肿瘤中CLDN18.2表达较高的患者中，这种益处进一步增强。

首次出现恶心呕吐的安全分析组（图源自Nature Medicine）

在GLOW中，一线佐妥昔单抗加入CAPOX显著改善了CLDN18.2阳性、HER2阴性、局部晚期不可切除或mG/GEJ腺癌患者的PFS和OS。GLOW证实了在之前的2期和3期研究中观察到的化疗中加入佐妥昔单抗增加的生存获益。GLOW和SPOTLIGHT显示，与安慰剂加化疗相比，在化疗中加入佐妥昔单抗，疾病进展或死亡风险降低相似(分别为~31%和~25%)，死亡风险降低相似(在两项研究中均为~25%)。由于PFS和OS都是时间到事件的终点，疗效的解释基于HR;在GLOW和SPOTLIGHT中观察到的一致HR代表了有临床意义的获益。与安慰剂加CAPOX相比，佐妥昔单抗加CAPOX的PFS和OS的生存获益在GLOW中大多数预先指定的亚组中一致保持，与SPOTLIGHT28一致。仍在接受试验的患者将继续接受随访，以收集生存数据。

总体而言，与安慰剂加CAPOX相比，在CLDN18.2阳性、HER2阴性、局部晚期不可切除或mG/GEJ腺癌患者中，佐妥昔单抗加CAPOX治疗可显著延长PFS和OS。这些结果进一步证实了3期SPOTLIGHT研究中观察到的生存获益。总之，这些研究支持考虑CLDN18.2肿瘤表达的生物标志物检测，以及在这类生物标志物选择的患者群体中，使用佐妥昔单抗作为联合化疗的一线治疗，作为一种新的潜在的护理标准。

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